Определение полиморфизмов UGT1A1*28, UGT1A1*6, RS6742078 в гене UGT1A1 (синдром Жильбера - расширенный)

Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности, вызванная наличием патогенных вариантов в гене UGT1A1. Это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня непрямого билирубина в сыворотке крови.

Синонимы русские

Синдром Жильбера, УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1, уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза, УДФГТ.

Синонимы английские

Gilbert syndrome, Gilbert's syndrome, UGT1A1, UDP-glucuronosyltransferase 1A1, Uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1.

Название гена

UGT1A1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность в популяции составляет около 10 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) из-за наличия патогенных вариантов в гене UGT1A1. Фермент УДФГТ контролирует глюкуронирование, т. е. образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов, лекарственных препаратов и ксенобиотиков с молекулами глюкуроновой кислоты. Это основной путь, обеспечивающий выведение из организма многих липофильных соединений путем перевода их в водорастворимые соединения, способные выделяться с желчью. Снижение активности фермента служит причиной таких патологических состояний, как синдром Жильбера и синдром Криглера – Найяра 2-го типа, а также обуславливает индивидуальное изменение чувствительности к некоторым лекарственным препаратам (химиопрепараты иринотекан и белиностат подвергаются глюкуронированию со стороны UGT1A1).

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены. Иногда заболевание проявляется у новорождённых и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых. Возможно и бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (повышение билирубина).

Базовый диагностический тест – определение числа TA-повторов в гене UGT1A1. В норме их 6, такой вариант гена обозначается как 6(TA)/6(TA). Увеличение числа ТА-повторов до 7 или 8 снижает экспрессию гена UGT1A1, что снижает активность УДФГТ. В случае 8 TA-повторов активность УДФГТ значительно снижена. Наличие 5 ТА-повторов свидетельствует о повышенной функции УДФГТ. Диагноз "синдром Жильбера" подтверждается при следующих генотипах: 7(TA)/7(TA), 7(TA)/8(TA), 8(TA)/8(TA). Однако определение только количества ТА-повторов для диагностики синдрома Жильбера может быть недостаточным в связи с тем, что существует ряд других вариантов гена UGT1A1, вызывающих данное заболевание. К данным вариантам относят полиморфизм c.864+2842G>T и патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg) в гене UGT1A1. Патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg) встречается в 15–30 % в азиатской популяции. Также данный вариант ассоциирован с неонатальной непрямой гипербилирубинемией у детей в Юго-Восточной Азии. Использование расширенной панели для диагностики синдрома Жильбера, включающей помимо определения количества ТА-повторов также полиморфизм c.864+2842G>T и патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg), позволяет увеличить выявляемость болезни на 10 %. Полиморфизм c.864+2842G>T ассоциирован с носительством 7(TA)-повторов и потенцирует снижение активности фермента. В то же время патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg) – независимый фактор снижения активности УДФГТ. При генотипе 6(TA)/7(TA) и гетерозиготном носительстве с.211G>A (p.Gly71Arg) или при гомозиготном носительстве с.211G>A (p.Gly71Arg) диагноз "синдром Жильбера" подтверждается.

Полиморфизм c.864+2842G>T и патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg) в гене UGT1A1 ассоциированы со снижением активности УДФГТ и повышением токсичности химиопрепарата иринотекана (препарат первой линии химиотерапии при лечении колоректального рака, также используется при глиобластоме, раке легкого, желудка, поджелудочной железы). При увеличении числа ТА-повторов до 7 нарушается биотрансформация метаболита иринотекана SN-38 и он накапливается в организме. У пациентов с таким генотипом при терапии иринотеканом выше риск токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи, тошноты, рвоты и других осложнений. Гетерозиготный вариант c.211G>A(p.Gly71Arg) и количество повторов 6(TA)/7(TA) считаются "промежуточными метаболизаторами" (активность фермента УДФГТ снижена), гомозиготные варианты c.211G>A(p.Gly71Arg)/c.211G>A(p.Gly71Arg), c.211G>A(p.Gly71Arg)/7(TA), 7(TA)/7(TA) резко снижают активность фермента УДФ-ГТ. В зависимости от аллельных вариантов UGT1A1 производится корректировка дозы иринотекана.

Также определение полиморфизмов UGT1A1 показано при химиотерапии белиностатом (используется для лечения периферической Т-клеточной лимфомы). Рекомендовано снижать терапевтическую дозу препарата на 25 % пациентам с генотипом 7(TA)/7(TA).

Для чего используется исследование?

• При подозрении на синдром Жильбера.
• При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется генетический анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
• При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
• При хронической желтушности, купируемой барбитуратами.
• Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
• При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).
• С целью прогнозирования индивидуальной токсичности иринотекана, белиностата (противоопухолевые препараты) и других препаратов, а также корректировки дозы лекарственного средства с учетом индивидуального генетического профиля пациента.

Что означают результаты?

Референсные значения

Кто назначает исследование?

Терапевт, гастроэнтеролог, генетик, онколог.

Литература

1) Vítek L, Tiribelli C. Gilbert's syndrome revisited. J Hepatol. 2023 Oct;79(4):1049-1055. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.004.

2) Иванова А.А., Максимов В.Н. Молекулярно-генетические аспекты синдрома Жильбера, синдромов Криглера-Найяра I и II типов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(8):56-62. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-204-8-56-62

3) Hung YL, Chang PF, Huang CS. Molecular biology of glucose-6-phosphate dehydrogenase and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 in the development of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. Pediatr Neonatol. 2024 Sep;65(5):419-426. doi: 10.1016/j.pedneo.2024.02.003.

4) Argevani L, Hughes C, Schuh MJ. Dosage Adjustment of Irinotecan in Patients with UGT1A1 Polymorphisms: A Review of Current Literature. Innov Pharm. 2020 Jul 31;11(3):10.24926/iip.v11i3.3203. doi: 10.24926/iip.v11i3.3203.

5) Karas S, Innocenti F. All You Need to Know About UGT1A1 Genetic Testing for Patients Treated With Irinotecan: A Practitioner-Friendly Guide. JCO Oncol Pract. 2022 Apr;18(4):270-277. doi: 10.1200/OP.21.00624.

6) Nelson RS, Seligson ND, Bottiglieri S, Carballido E, Cueto AD, Imanirad I, Levine R, Parker AS, Swain SM, Tillman EM, Hicks JK. UGT1A1 Guided Cancer Therapy: Review of the Evidence and Considerations for Clinical Implementation. Cancers (Basel). 2021 Mar 29;13(7):1566. doi: 10.3390/cancers13071566.