Генетический анализ влияния кофеина (генетические маркеры CYP1A2 (c.-163C>A) и ADORA2A (c.1083T>C)

Исследование аллельного полиморфизма двух генетических маркеров, связанных с чувствительностью к кофеину (ADORA2A (c.1083T>C) и его метаболизмом (CYP1A2 (c.-163C>A), для выявления физиологической эффективности использования кофеина и лекарственных препаратов на его основе.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Кофеин – один из самых популярных и часто употребляемых в мире психостимуляторов, который содержится в чае, кофе, какао, энергетических напитках и многих других продуктах, а также входит в состав некоторых лекарственных средств. Среднестатистический потребитель употребляет более 200 мг кофеина в день. Стимулирующий эффект кофеина обусловлено его прямым воздействием на центральную нервную систему через аденозиновые рецепторы, которое улучшает концентрацию внимания и скорость реакции, а также снижает воспринимаемую интенсивность нагрузки и боль.

Аллельный полиморфизм гена P450 1A2 (CYP1A2)

Кофеин почти полностью метаболизируется в печени с помощью ферментной системы цитохрома P450, превращаясь в основной продукт параксантин, а также в дополнительные продукты – теобромин и теофиллин.

Основными ферменты, которые превращают кофеин в его метаболиты, – представители суперсемейства цитохромов P450, в основном подсемейства A. Один из них – CYP1A2.

Генетический полиморфизм в 1-м интроне гена CYP1A2 представлен заменой цитозина (С) на аденин (А) – CYP1A2. Он ассоциирован с изменением экспрессии гена. Именно эта замена определяет дифференцированную регуляцию превращения кофеина во вторичные метаболиты (т. е. скорость биотрансформации кофеина). Вторичные метаболиты кофеина (параксантин и теофиллин) обладают более высоким сродством к аденозиновым рецепторам, чем сам кофеин.

На долю CYP1A2 приходится почти 15 % цитохрома P450 в печени человека. Более 20 клинически используемых препаратов частично или преимущественно метаболизируются CYP1A2, в том числе кофеин, теофиллин, имипрамин, клозапин и пропранолол. Доказано, что курение повышает активность CYP1A2.

Увеличивают экспрессию фермента также некоторые препараты (фенобарбитал, омепразол, рифампицин) и вещества, содержащиеся в брокколи, брюссельской капусте и в продуктах, жаренных на огне.

Ингибиторы CYP1A2: ципрофлоксацин, эритромицин, оральные контрацептивы, а также грейпфрутовый сок и алкоголь.

У носителей генотипа CYP1A2 C/C или С/А скорость распада кофеина ниже, что соответствует медленному метаболизму, в то время как у носителей генотипа CYP1A2A/A скорость распада кофеина выше (быстрый метаболизм).

Частота встречаемости основного аллеля CYP1A2 (-163C) в русской популяции составляет примерно 38,7 %, аллеля CYP1A2 (-163А) – 61,3 %. У башкир частота аллеля CYP1A2 (-163C) составляет 32,9 %, а у татар – 31,6 %.

Аллельный полиморфизм гена ADORA2A (c.1083T>C)

Ген ADORA2A кодирует рецептор аденозина, тип А2А, сопряжённый с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком) (GPCR). Рецептор представляет собой трансмембранный белок с семью трансмембранными доменами, которые реагируют на внеклеточные сигналы, и активирует внутриклеточные пути передачи сигнала. Этот белок, аденозиновый рецептор подтипа A2A, использует аденозин в качестве предпочтительного эндогенного агониста, повышая уровень цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) внутри клетки. Аденозин – эндогенный пуриновый нуклеозид, широко распространенный во всех тканях и жидкостях организма. Он реализует множество физиологических эффектов в сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной системах, желудочно-кишечном тракте, почках, форменных элементах крови и др.

Кофеин действует как конкурентный антагонист аденозина в отношении рецептора ADORA2A. Считается, что этот антагонистический эффект лежит в основе многих его физиологических воздействий. Аденозиновые рецепторы экспрессируются во многих тканях, включая головной мозг, скелетные мышцы, почки, спинной мозг, жировую ткань, и иммунных клетках, таких как нейтрофилы. Рецептор ADORA2A участвует в контроле движений и стимуляции действий, поскольку он широко экспрессируется в нейронах полосатого тела, влияющих на базальные ганглии. Кофеин может стимулировать рецепторы ADORA2A и активировать таким образом пути передачи сигнала в клетку. Степень действия кофеина на клетку во многом зависит от аллельного полиморфизма (ADORA2A (c.1083T>C), усиливая передачу дофамина и тем самым влияя на двигательную активность.

У носителей аллеля Т повышенная чувствительность к кофеину: небольшие дозы дают выраженный стимулирующий эффект, а более высокие дозы могут привести к учащенному сердцебиению, тревожному состоянию и бессоннице.

Распределение генотипов в разных исследованиях различается, однако примерно у 45 % людей есть оба аллеля (гетерозиготное состояние) C/T, а носители обоих аллелей (гомозиготное состояние) T/T и C/C составляют 20–30 %.

Когда назначается исследование?

• Для выявления физиологической чувствительности к кофеину, подбора индивидуальной безопасной для организма дозы кофеина.
• Предиктивно – генотипирование при назначении препаратов, в биотрансформации которых участвует CYP1A2.
• Для определения наследственных факторов риска развития заболеваний при употреблении кофеинсодержащих напитков и препаратов.

Что означают результаты?

Клиническое значение вариантов генотипов

На основании генотипа CYP1A2 (c.-163C>A) выделяют два основных фенотипа активности его белка:

• С/С и С/А – сниженный уровень метаболизма кофеина; кофеин дольше остается в крови, что может вызывать бессонницу, тревожность или учащенное сердцебиение даже после одной чашки кофе;
• А/А – повышенный уровень метаболизма кофеина; кофеин быстро выводится из организма, низкий риск побочных эффектов.

На основании генотипа ADORA2A (c.1083T>C) выделяют три основных фенотипа чувствительности к кофеину:

• Т/Т – высокая чувствительность к кофеину;
• Т/С – умеренная чувствительность к кофеину;
• С/С – низкая чувствительность к кофеину.

Важные замечания

• Информация, содержащаяся в заключении генетического исследования, не должна использоваться пациентом самостоятельно в отношении принятия решения в выборе или изменения лечения. Следует проконсультироваться со специалистом.
• Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена. Результат оценивается только в совокупности со всеми анамнестическими, лабораторными, клиническими данными, а также при необходимости с другими генетическими маркерами.

Генетические маркеры

18-150 Ген цитохрома P450 1A2. Генотипирование по маркеру CYP1A2 (c.-163C>A)

18-151 Ген рецептора аденозина А2A. Генотипирование по маркеру ADORA2A (c.1083T>C)

Литература

• В. В. Эрдман, Т. P. Насибуллин, И. А. Туктарова, Г. Ф. Корытина, Л. З. Ахмадишина, О. В. Кочетова, О. Е. Мустафина. Возрастные особенности полиморфизма –163c>a гена cyp1a2 в трех этнических группах жителей республики Башкортостан.
  Успехи геронтол. 2014. Т. 27. № 3. С. 412–417.
• Zhou SF, Yang LP, Zhou ZW, Liu YH, Chan E. Insights into the substrate specificity, inhibitors, regulation, and polymorphisms and the clinical impact of human cytochrome P450 1A2. AAPS J. 2009 Sep;11(3):481-94. doi: 10.1208/s12248-009-9127-y.
• Grzegorzewski J, Bartsch F, Köller A, König M. Pharmacokinetics of Caffeine: A Systematic Analysis of Reported Data for Application in Metabolic Phenotyping and Liver Function Testing. Front Pharmacol. 2022 Feb 25;12:752826.
• Cornelis MC, El-Sohemy A, Campos H. Genetic polymorphism of the adenosine A2A receptor is associated with habitual caffeine consumption. Am J Clin Nutr. 2007 Jul;86(1):240-244.
• Rogers PJ, Hohoff C, Heatherley SV, Mullings EL, Maxfield PJ, Evershed RP, Deckert J, Nutt DJ. Association of the anxiogenic and alerting effects of caffeine with ADORA2A and ADORA1 polymorphisms and habitual level of caffeine consumption. Neuropsychopharmacology. 2010 Aug;35(9):1973-1983.
• Чаулин А.М. Аденозин и его роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 37-45.
• Rahimi MR, Semenova EA, John G, Fallah F, Larin AK, Generozov EV, Ahmetov II. Effect of ADORA2A Gene Polymorphism and Acute Caffeine Supplementation on Hormonal Response to Resistance Exercise: A Double-Blind, Crossover, Placebo-Controlled Study. Nutrients. 2024 Jun 8;16(12):1803.