Комплексная молекулярно-генетическая диагностика непереносимости лактозы и фруктозы (ген MCM6 и ген ALDOB)

Непереносимость лактозы, или лактазная недостаточность, – это состояние, при котором нарушаются процессы расщепления и усвоения молочного сахара (лактозы) из-за дефицита фермента лактазы. Способность усваивать лактозу значительно варьируется в зависимости от возраста и этнического происхождения. Клинически данное состояние проявляется диарей, вздутием живота и избыточным газообразованием, тошнотой и болями в животе. Фермент лактаза кодируется геном LCT. Ген МСМ6 находится в непосредственной близости к гену LCT и регулирует его экспрессию. Генетически обусловленная (первичная) непереносимость лактозы взрослых, как правило, связана с аберрацией в гене MCM6.

Непереносимость фруктозы обусловлена нарушениями в гене ALDOB, кодирующем фермент альдолазу В. Дебют непереносимости фруктозы обычно связан с введением сладких прикормов в рацион ребенка (соки, фруктовые пюре, каши). После приема пищи развивается парадоксальное понижение уровня глюкозы крови, ребенок становится вялым, возникает тошнота, рвота, диарея, потливость, тремор, вплоть до судорог. Непереносимость фруктозы обусловлена нарушениями в гене ALDOB, кодирующем фермент альдолазу В (патогенные варианты p.A149P и p.A174D).

Синонимы русские

Непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, мальабсорбция лактозы, гиполактазия, наследственная фруктоземия, непереносимость фруктозы.

Синонимы английские

Lactase deficiency, lactase nonpersistence, hypolactasia, lactose intolerance, lactose maldigestion, hereditary fructose intolerance, fructosemia.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Непереносимость лактозы (лактазная недостаточность, мальабсорбция лактозы, гиполактазия) – это состояние, при котором нарушается процессы расщепления и усвоения организмом молочного сахара (лактозы). Лактоза преимущественно содержится в цельном молоке млекопитающих и является дисахаридом (состоит из двух углеводных остатков – глюкозы и галактозы). В норме в просвете кишечника эта углеводная связь разрушается ферментом лактазой для того, чтобы моносахариды могли попасть в кровяное русло для участия в различных метаболических процессах.

Способность усваивать лактозу значительно варьируется в зависимости от возраста человека и его этнического происхождения. Так, максимальная активность фермента приходится на младенческий период, когда этот дисахарид является основным источником питательных веществ. Затем к 2-5 годам количество вырабатываемой в кишечнике лактазы уменьшается и сохраняется на постоянном уровне в течение всей взрослой жизни. Однако, как правило, этого уровня достаточно для усвоения небольших доз цельного молока (около одного стакана в день). Такая модель расщепления лактозы свойственна большинству представителей европеоидной расы, в то время как люди негроидного или азиатского происхождения испытывают трудности с усвоением молочного сахара уже в раннем детском возрасте, что является этнической нормой.

О первичной лактазной недостаточности принято говорить, когда у взрослого человека обнаруживаются признаки непереносимости этого сахарида даже в малых дозах. В данном случае низкая активность лактазы обуславливает персистенцию дисахарида в просвете ЖКТ, что приводит к задержке воды в ЖКТ, а также обуславливает богатую питательную среду для размножения кишечной флоры. Клинически это проявляется диареей, вздутием живота и избыточным газообразованием, тошнотой и болями в животе. Данные симптомы обычно наблюдаются вскоре после употребления даже небольшого количества цельного молока, в то время как кисломолочные продукты переносятся хорошо, так как лактоза в них предварительно расщеплена лактобактериями. Обычно больному несложно выявить взаимосвязь между расстройством кишечника и употреблением молочных продуктов, из-за чего он вскоре отказывается от их употребления. Так как молоко является одним из основных источников кальция в рационе человека, такие ограничения могут привести к раннему остеопорозу.

Фермент лактаза кодируется геном LCT. Ген МСМ6 находится в непосредственной близости к гену LCT и регулирует его экспрессию, являясь энхансером. Генетически обусловленная (первичная) непереносимость лактозы взрослых, как правило, связана с аберрацией в гене MCM6. Наиболее распространенной причиной лактазной недостаточности у европейцев является полиморфизм -13910 С>T в гене МСМ6. Однако наряду с ним в различных этнических группах могут встречаются другие варианты в данном регионе (-13915 A>C, -13907 C >G), ассоциированные с неспособностью усваивать лактозу во взрослом возрасте.

Непереносимость фруктозы. Фруктоза также является одним из основных мономерных углеводов в рационе человека, входит в состав сахарозы, содержится в составе фруктов и мёда. Непереносимость фруктозы обусловлена нарушениями в гене ALDOB, кодирующем фермент альдолазу В (патогенные варианты p.A149P и p.A174D). Дебют непереносимости фруктозы обычно связан с введением сладких прикормов в рацион ребенка (соки, фруктовые пюре, каши). После приема пищи уровень глюкозы крови парадоксально понижается, ребенок становится вялым, возникает тошнота, рвота, диарея, потливость, тремор, вплоть до судорог. Без коррекции диеты происходит поражение печени с развитием желтухи. Возможны более поздние формы манифестации заболевания.

Когда назначается исследование?

• Подозрение на непереносимость лактозы.
• Дифференциальная диагностика хронической диареи.
• Дифференциальная диагностика причин остеопороза.
• Принятие решения о назначении безлактозной диеты.

Что означают результаты?

Выявление полиморфизмов с.-13910 C/C, с.-13915 T/T, с.-13907 C/C, с.-14010 G/G в гене MCM6 подтверждает диагноз "лактазная недостаточность".

Наличие в интроне гена MCM6 генотипов с.-13910 С/Т и Т/Т, с.-13907 G/С и G/G, с.-13915 G/T и G/G, с.-14010 G/С и С/С ведет к сохранению синтеза лактазы в кишечнике и отсутствию симптомов.

Выявление патогенных вариантов p.A149P, p.A174D в гомозиготной форме подтверждает диагноз "наследственная фруктоземия". Гетерозиготное носительство вариантов не проявляется клинически, но увеличивает риск развития заболевания в последующих поколениях.

Отсутствие патогенных вариантов p.A149P, p.A174D в гене ALDOB значительно снижает вероятность наличия у пациента наследственной непереносимости фруктозы, однако не исключает её. При наличии характерной клинической картины может быть рекомендовано более углубленное исследование гена ALDOB.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Терапевт, педиатр, гастроэнтеролог.

Литература

1) Богданова Н. М. Лактазная недостаточность и непереносимость лактозы: основные факторы развития и принципы диетотерапии. Медицина: теория и практика. 2020. № 1.

2) Бельмер С. В. Лактазная недостаточность: происхождение и пути коррекции. ЛВ. 2018. № 2.

3) Catanzaro R, Sciuto M, Marotta F. Lactose intolerance: An update on its pathogenesis, diagnosis, and treatment. Nutr Res. 2021 May;89:23-34. doi: 10.1016/j.nutres.2021.02.003.

4) Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019 Nov;68(11):2080-2091. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318404.

5) McFee RB. Lactose intolerance - A practical approach, Part 1. Dis Mon. 2024 Dec;70(12):101823. doi: 10.1016/j.disamonth.2024.101823.

6) Gaughan S, Ayres L, Baker PR II. Hereditary Fructose Intolerance. 2015 Dec 17 [updated 2021 Feb 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. Bookshelf ID: NBK333439.