Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных кардиомиопатий методом секвенирования следующего поколения (NGS)

Кардиомиопатия – это патология миокарда, при которой происходят его структурные, электрофизиологические и функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, клапанными пороками и врожденными пороками сердца. Исследование направлено на выявление генетических причин первичных кардиомиопатий и выполняется методом секвенирования следующего поколения.

Синонимы русские

Первичные кардиомиопатии, генетически обусловленные кардиомиопатии, гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), рестриктивная кардиомиопатия (РКМП), аритмогенная кардиомиопатия (АКМП), аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ), аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ), некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМП), недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ).

Синонимы английские

Cardiomyopathy, primary cardiomyopathies, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), dilated cardiomyopathy (DCM), restrictive cardiomyopathy (RCM), arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM), arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC), arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD),  left ventricular noncompaction cardiomyopathy (LVNC), non-dilated left ventricular cardiomyopathy (NDLVC).

Название гена

ACTC1, ACTN2, BAG3, CSRP3, DES, DSC2, DSG2, DSP, FHOD3, FLNC, HCN4, JPH2, JUP, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, NEXN, NKX2-5, PKP2, PLN, PRDM16, RBM20, RYR2, SCN5A, TAZ, TBX5, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL.

Метод исследования

Секвенирование следующего поколения (Next-Generation Sequencing, NGS).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Кардиомиопатия (КМП) – это патология миокарда, при которой происходят его структурные, электрофизиологические и функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, клапанными пороками и врожденными пороками сердца. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г., выделяют следующие виды КМП: гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (ЛЖ), неклассифицируемые кардиомиопатии (в т. ч. некомпактный миокард левого желудочка).

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это заболевание, характеризующееся гипертрофией (утолщением) миокарда левого желудочка (1,5 см и более у взрослых) и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МПЖ), фиброзом и феноменом disarray, которая не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний. Частота встречаемости ГКМП среди взрослого населения составляет примерно 1:500. Важно отметить, что ГКМП – это диагноз исключения, и при постановке диагноза должны быть исключены фенокопии, вторичные и специфические причины гипертрофии левого и правого желудочков.

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является этиологически гетерогенным заболеванием миокарда, которое определяется дилатацией левого желудочка или бивентрикулярной дилатацией с систолической дисфункцией миокарда при отсутствии факторов гемодинамической перегрузки (гипертензия, клапанные пороки, врожденные аномалии сердца) или коронарной патологии (ишемическая болезнь сердца). Дилатация и дисфункция правого желудочка при этом не являются необходимыми для постановки диагноза. Частота встречаемости ДКМП составляет 1:250-500. Более 100 генов ассоциированы с развитием ДКМП, однако патогенные варианты могут быть идентифицированы лишь в 30-40 % случаев ДКМП. Согласно данным ESC, пациенты с ДКМП, несущие патогенные варианты в генах LMNA, TMEM43, DSP, RBM20, PLN и укорачивающие варианты гена FLNC, имеют высокий риск внезапной сердечной смерти. В данной группе установку имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) в качестве первичной профилактики следует рассматривать при пороговых значениях фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 35 %, особенно при наличии дополнительных факторов риска.

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМП), аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) или аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), – это заболевание с прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка жировой и соединительной тканью, первоначально с типичным локальным, а позже с глобальным поражением правого желудочка, а в ряде случаев – левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Распространенность АКМП составляет около 1 : 2 000 – 1 : 5 000. Заболевание манифестирует нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии с высоким риском развития внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста и спортсменов. АКМП является причиной 17-20 % случаев ВСС у молодых лиц и 20-35 % ВСС у спортсменов. Превентивная установка ИКД при АКМП показана при выявлении патогенных вариантов в генах FLNC (укорачивающие варианты), DSP, LMNA, DES, PLN при сниженной систолической функции левого желудочка.

Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это первичное или вторичное поражение сердца, при котором ведущим механизмом развития заболевания является нарушение диастолической функции желудочков (то есть их расслабления) и повышенная жесткость миокарда. РКМП часто рассматривается не как самостоятельное заболевание, а как описательно-морфологический термин, характеризующий множество возможных патологических состояний с поражением миокарда в качестве ведущего симптома или одного из симптомов. РКМП – самый редкий вид кардиомиопатий (5 % случаев). С учетом этиологической гетерогенности РКМП установление причин рестриктивных изменений является сложной диффернциально-диагностической задачей. Диагностика осуществляется путем исключения многочисленных клинических состояний, приводящих к рестриктивному кардиальному фенотипу (в первую очередь должны быть исключены констриктивный перикардит, диффузные заболевания соединительной ткани и первичный AL-амилоидоз). Только после этого показано генетическое тестирование. Отдельно стоит отметить, что наличие патогенных вариантов в гене TTR (входит в данную панель) приводит к транстиретиновому амилоидозу с преимущественным поражением сердца по типу РКМП, при этом заболевании доступна таргетная терапия.

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ), или некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМП), – это генетически гетерогенная первичная кардиомиопатия, характеризующаяся наличием в миокарде левого желудочка двух слоев – обычного и некомпактного ("губчатого") – с низкой сократительной активностью, а также повышенной трабекулярностью и глубокими межтрабекулярными углублениями миокарда, сообщающимися с полостью левого желудочка. В большинстве случаев при этом состоянии поражается левый желудочек, вовлечение в процесс обоих желудочков – редкое явление. Распространенность НКМП колеблется в пределах 3-30 случаев на 100 000 человек. Некомпактность миокарда ЛЖ может возникать изолированно или в сочетании с врожденными пороками сердца, ДКМП, ГКМП, РКМП, АКПЖ, генетическими синдромами и нейромышечными заболеваниями.

Недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ) – сравнительно "молодой" термин, впервые введённый в рекомендациях ESC в 2023 г. Ранее для обозначения данного заболевания использовался термин "гипокинетическая недилатационная кардиомиопатия". Фенотип НДКЛЖ предполагает 1) наличие неишемических рубцов левого желудочка (ЛЖ) или жирового замещения ткани ЛЖ без дилатации ЛЖ, независимо от наличия нарушений общей или локальной сократимости ЛЖ или 2) наличие общей гипокинезии ЛЖ без рубцов миокарда. Данное состояние не вызвано гипертензией, патологией клапанного аппарата сердца или ишемической болезнью сердца. Фенотип НДКЛЖ включает в себя пациентов, у которых ранее был диагностирована ДКМП без дилатации ЛЖ, аритмогенная кардиомиопатия левого желудочка, леводоминантная АКПЖ или аритмогенная ДКМП.

Для чего используется исследование?

• Обследование пациентов с доказанной по данным ЭхоКГ или МРТ сердца кардиомиопатией для уточнения диагноза, особенно в сомнительных и пограничных случаях.
• Выявление пациентов с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти в целях определения показаний для превентивной установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.
• Обследование родственников пациентов с кардиомиопатиями ("каскадный" скрининг).

Когда назначается исследование?

• Когда у пациента есть заболевание сердца (утолщение сердечной мышцы, расширение камер сердца, нарушение сократимости стенок сердца), но данные изменения не могут быть объяснены частыми причинами заболеваний сердца, такими как ишемическая болезнь, артериальная гипертензия, поражение клапанов или врожденные пороки.
• Согласно международным рекомендациям, молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с подозрением на кардиомиопатии.
• Генетическое исследование целесообразно выполнять только после того, как структурные изменения сердца подтверждены данными эхокардиографии или МРТ сердца и исключены частые причины подобных изменений.

Что означают результаты?

Референсные значения

Кардиомиопатии характеризуются выраженной генетической и аллельной гетерогенностью, то есть патогенные варианты в разных генах могут приводить к формированию сходных фенотипов. Важным феноменом является неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, то есть не у всех людей, являющихся носителями патогенного варианта, проявляется заболевание, а среди тех, у кого оно проявляется, наблюдается значительная вариабельность в отношении возраста дебюта и степени тяжести заболевания.

Важные замечания

• Исследование выполняется в соответствии с международными рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г. и клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ. Тактика лечения определяется кардиологом на основании полного объёма клинических, инструментальных и лабораторных данных.
• Патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии, так и к нарушениям ритма и проводимости. С этой точки зрения целесообразно сочетанное молекулярно-генетическое обследование на кардиомиопатии и нарушения ритма и проводимости. Данный тест может быть дополнен исследованием "Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных аритмий методом секвенирования следующего поколения (NGS)".
• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Кардиолог, генетик.

Литература:

1) Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022 Sep 1;24(8):1307-1367. PMCID: PMC9435643.

2) Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194.

3) Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинические рекомендации МЗРФ. 2025 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/283_2.

4) Дилатационная кардиомиопатия. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2025 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/1008_1.

5) Минниахметова К.И., Хусаинова Р.И., Николаева И.Е., Минниахметов И.Р., Хуснутдинова Э.К. Клинико-генетические аспекты кардиомиопатий. Медицинская генетика. 2018;17(12):3-13. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.3-13.

6) Вайханская Т.Г., Сивицкая Л.Н., Курушко Т.В., Русак Т.В., Даниленко Н.Г., Левданский О.Д., Давыденко О.Г. Смена концепции аритмогенной кардиомиопатии: расширение клинико-генетического спектра, новые критерии диагностики левожелудочковых фенотипов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(10):3863. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3863.

7) Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019 Nov;16(11):e301-e372. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007.

8) Стрельцова А.А., Гудкова А.Я., Костарева А.А. Некомпактный миокард: современные представления о генетических основах, клинической картине, диагностике и лечении. Терапевтический архив. 2019; 91 (12): 90–97. DOI: 10.26442/00403660.2019.12.000142.

9) Dellefave-Castillo L.M., et al. Assessment of the Diagnostic Yield of Combined Cardiomyopathy and Arrhythmia Genetic Testing. // JAMA Cardiol. Published online August 10, 2022. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.2455.