Фармакогенетическое исследования для назначения тиопуринов (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин), ген TPMT

Тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин) используются для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний. Терапия данными препаратами может давать различные побочные эффекты. С целью минимизации побочных эффектов и выбора дозировки препарата перед назначением тиопуринов рекомендуется исследование индивидуальной чувствительности к этим препаратам.

Синонимы русские

Чувствительность к тиопуринам, фармакогенетика тиопуринов, азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин.

Синонимы английские

Thiopurine dosing based on TPMT genotype, pharmacogenetics of thiopurines, azathioprine, mercaptopurine, thioguanine.

Название гена

TPMT.

Метод исследования

Диагностический фрагментный анализ.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин) используются для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний. Терапия тиопуринами ассоциирована с множеством дозозависимых побочных эффектов: токсичность в отношении костного мозга и печени, сыпь, выпадение волос, боли в суставах, тошнота, диарея.

Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) – один из ключевых ферментов метаболизма тиопуринов, ответственный за их инактивацию. У носителей определенных аллелей (вариантов) гена TPMT данный фермент неактивен или его активность низкая, что приводит к повышению концентрации одного из активных метаболитов меркаптопурина и тем самым может вызвать развитие тяжелой миелосупрессии (подавление активности костного мозга). У пациентов, несущих два нефункциональных аллеля TPMT, высокий риск жизнеугрожающей миелосупрессии при назначении стандартных доз меркаптопурина. Согласно рекомендациям Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC), в этом случае при доброкачественных заболеваниях рекомендовано рассмотреть альтернативную терапию иммунодепрессантами, не относящимися к группе тиопуринов. При злокачественных новообразованиях рекомендовано начать терапию со значительно сниженных доз тиопуринов. Решение о выборе методов лечения и дозировках лекарственных препаратов принимается лечащим врачом на основании полного объема клинических, лабораторных и инструментальных данных.

Для чего используется исследование?

Для прогнозирования и минимизации побочных эффектов тиопуринов (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин) и подбора индивидуальной дозировки препаратов.

Когда назначается исследование?

Если планируется терапия тиопуринами (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин).

Что означают результаты?

Референсные значения

Генотип TPMT и активность фермента – нормальный уровень активности TPMT, генотип TPMT*1/*1.

Влияние генотипа и активности TPMT на меркаптопурин и азатиоприн – нормальный метаболизм меркаптопурина и азатиоприна.

Влияние генотипа и активности TPMT на тиогуанин – нормальный метаболизм тиогуанина.

Норма

Выявление аллельной формы гена TPMT, предсказывающую нормальный уровень активности фермента, снижает риск побочных эффектов терапии. При нормальном уровне активности фермента в результате ферментативной реакции количество исходного лекарственного средства, являющегося субстратом для синтеза активных тиогуаниновых нуклеотидов, уменьшается, тем самым снижается риск нежелательных побочных эффектов при терапии тиопуринами.

Не норма

Варианты *2, *3A, *3B, *3C в гене TPMT могут снижать активность фермента в плазме крови. Их наличие приводит к снижению активности ТРМТ до уровня сниженной (сниженный уровень активности фермента) или низкой (низкий уровень активности фермента) активности. В таком случае при использовании стандартной дозы препаратов повышаются риски побочных эффектов (лейкопения, нейтропения, миелосупрессия) из-за очень высоких концентраций препарата в плазме. Рекомендована корректировка дозировки тиопуринов в соответствии с международными клиническими рекомендациями.

Что может влиять на результат?

На уровень тиопуриновых препаратов в плазме и, как следствие, на риск побочных эффектов, помимо генотипа TPMT, может влиять широкий спектр других факторов: состояние печени и почек пациента, прием других препаратов, а также сопутствующие заболевания.

Важные замечания

Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской рабочей группы по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Кто назначает исследование?

Онколог, ревматолог, гастроэнтеролог, клинический фармаколог.

Литература

1) Богуш, Т. А. Фармакогенетика противоопухолевых препаратов: фундаментальные и клинические аспекты: монография / Т. А. Богуш, А. А. Башарина, Е. А. Богуш [и др.] ; под ред. И. С. Стилиди. - Москва: Издательство Московского университета, 2022. – 130, [2] с. (Электронное издание сетевого распространения).

2) Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. ClinPharmacolTher. 2019 May;105(5):1095-1105. doi: 10.1002/cpt.1304.