Молекулярно-генетическая диагностика крапивницы и мастоцитоза (c-KIT, NLRP)

Крапивница (уртикарная сыпь) – группа заболеваний, характеризующихся развитием волдырей и/или ангиоотеков. Крапивница может быть проявлением различных заболеваний, включая мастоцтоз и криопирин-ассоциированные периодические синдромы. Выявление патогенного варианта D816V гена c-KIT проводится для диагностики мастоцитоза, выявление патогенных вариантов в экзоне 3 гена NLRP3 – для диагностики криопиринопатий.

Синонимы русские

Крапивница, уртикария, уртикарная сыпь, ангиоотек, ангионевротический отек, мастоцитоз, криопирин-ассоциированные периодические синдромы, криопиринопатии, семейный холодовой аутовоспалительный синдром, семейная холодовая крапивница, синдром Макла – Уэллса, хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром, младенческое мультисистемное воспалительное заболевание.

Синонимы английские

Uurticaria, hives, angioedema, mastocytosis, cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), familial cold urticaria (FCU), Muckle–Wells syndrome (MWS), сhronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA), or neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID).

Название гена

D816Vc-KIT, NLRP3.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование по Сэнгеру.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Крапивница (уртикария, уртикарная сыпь) – группа заболеваний, характеризующихся развитием волдырей и/или ангиоотеков. Представляет собой дерматоз, как правило, характеризующийся быстрым появлением сильно зудящих, плоско приподнятых волдырей, сходных по виду с волдырями от ожога крапивой (от лат. urtica – крапива). Сыпь имеет различную окраску, от бледно-розовой до ярко-красной, может возникать последовательно на разных участках тела, т. е. мигрировать. Крапивница может быть проявлением различных заболеваний, включая мастоцтоз и криопирин-ассоциированные периодические синдромы.

Мастоцитоз – это редкое заболевание, характеризующееся пролиферацией тучных клеток (мастоцитов) и инфильтрацией ими кожи и других органов. Патогенез заболевания основан главным образом на высвобождении медиаторов тучных клеток, включая гистамин, гепарин, лейкотриены и различные цитокины воспаления. Специфическим ферментом, секретируемым тучными клетками, является триптаза, концентрация которой в сыворотке крови коррелирует с количеством мастоцитов и клинической формой мастоцитоза (триптаза – маркер синдрома активации тучных клеток). Клинические проявления мастоцитоза разнообразны и неспецифичны: крапивница, зуд и покраснение кожи, диспептические расстройства, головная боль, когнитивные расстройства, остеопороз. Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница) чаще встречается у детей и считается доброкачественным заболеванием с высокой вероятностью спонтанного регресса. У взрослых больных чаще встречается распространенный системный мастоцитоз.

Патогенез мастоцитоза связан с возникновением соматических патогенных вариантов в генах, участвующих в регуляции активации тучных клеток. Наиболее часто при мастоцитозе встречаются патогенные варианты в гене c-KIT. Патогенный вариант D816V в экзоне 17 гена c-KIT выявляется более чем у 90 % взрослых больных мастоцитозом и у 40 % детей. Реже определяются другие патогенные варианты в гене c-KIT.

Диагностика мастоцитоза регламентирована критериями ВОЗ 2022 г. В них входит молекулярно-генетическое исследование на наличие D816V и других патогенных вариантов гена c-KIT. При выявлении патогенных вариантов в гене c-KIT показана высокоспецифичная таргетная терапия.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы, или криопиринопатии, – это наследственные моногенные аутовоспалительные синдромы, характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, кожными высыпаниями по типу крапивницы, офтальмологической патологией (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов (от артралгий до персистирующего артрита), вовлечением центральной и периферической нервной системы, в некоторых случаях развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза и почечной недостаточности. Криопиринопатии обусловлены патогенными вариантами в гене NLRP3, кодирующем криопирин. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Одним из основных звеньев патогенеза является чрезмерная выработка IL1β. В настоящее время разработана таргетная терапия, направленная против этого цитокина. Существует три формы криопирин-ассоциированных периодических синдромов, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания:

1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome / Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU);

2) синдром Макла – Уэллса (Muckle–Wells Syndrome, MWS);

3) хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID).

FCAS – легкая форма с благоприятным прогнозом, MWS протекает тяжелее с возможностью развития необратимых изменений в некоторых органах (тугоухость, амилоидоз), а CINCA/NOMID – наиболее тяжелый вариант, при котором устойчивое воспаление быстро приводит к необратимым изменениям в большинстве органов и систем организма.

Для всех криопиринопатий характерно раннее начало (на первом году жизни, иногда позже), рецидивирующая или постоянная лихорадка, уртикариаподобная сыпь, поражение суставов различной степени, конъюнктивит и головная боль, сыпь – наиболее ранний и постоянный признак, у большинства пациентов сыпь появляется уже при рождении или вскоре после него. В некоторых случаях MWS и FCAS сыпь может появиться в более позднем возрасте. Сыпь макулопапулярная, напоминающая крапивницу, покрывает все тело и усиливается в периоды воспалительных атак.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS/FCU)

Характеризуется появлением сыпи, артралгий, конъюнктивита и лихорадки после воздействия холода. FCAS отличается от других периодических синдромов наличием четкого провоцирующего фактора – холода, ранним началом (обычно до шестимесячного возраста) и небольшой продолжительностью эпизодов – менее 24 часов. У одних пациентов симптомы появляются после серьезного переохлаждения (например, в холодные ветреные дни), у других – после совсем незначительных воздействий (употребление холодной пищи или напитков, плавание, пребывание вблизи кондиционера). Симптомы появляются через 1-2 часа после воздействия холода. Средняя длительность приступа – 12 часов (от 30 минут до 72 часов), у 94 % пациентов большинство приступов заканчивается менее чем за 24 часа. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2-4 %).

Синдром Макла – Уэллса (MWS)

Это более тяжелый вариант криопиринопатии, при котором помимо сыпи, лихорадки и конъюнктивита в период воспалительных атак отмечается артрит и боль в животе. У части пациентов с возрастом развивается сенсорная тугоухость. Воспалительные атаки при синдроме Макла – Уэллса длятся 24-72 часа и чаще всего провоцируются холодом, сыростью, стрессом, физическими нагрузками или неизвестными факторами. При этом связь приступов с воздействием холода не так очевидна, как при FCAS. Суставной синдром при MWS может варьироваться от непродолжительных артралгий до полиартритов с вовлечением, как правило, крупных суставов. Нейросенсорная тугоухость развивается у 50-70 % пациентов, обычно в подростковом возрасте. После нескольких лет заболевания у 20-40 % больных MWS развивается системный амилоидоз.

Хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (CINCA/NOMID)

Это наиболее тяжелая форма криопиринопатий, характеризующееся персистирующим выраженным воспалением с поражением кожи, костей, суставов и центральной нервной системы (ЦНС). CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов. В отличие от других синдромов периодической лихорадки, при синдроме CINCA/NOMID лихорадка присутствует практически ежедневно, нередко с первых дней жизни, или же могут отмечаться непродолжительные, но очень частые эпизоды лихорадки. Также постоянным симптомом является уртикароподобная сыпь, которая может менять локализацию, быть более или менее выраженной, но присутствует практически все время от начала заболевания. Поражение ЦНС у пациентов с синдромом CINCA/NOMID характеризуется развитием хронического асептического менингита, вызванного нейтрофильной инфильтрацией мозговых оболочек. У 75 % детей с синдромом CINCA/NOMID формируется нейросенсорная тугоухость. Нередко они отстают в умственном развитии и страдают от симптоматической эпилепсии. Стойкие изменения суставов появляются в течение первых лет жизни в виде полиартрита с симметричным поражением крупных суставов. Поражение глаз при синдроме CINCA/NOMID характеризуется конъюнктивитом, передним (50 %) или задним (20 %) увеитом, атрофией зрительного нерва (25 %). Больные имеют дизморфические особенности. АА-амилоидоз является основным осложнением и причиной гибели пациентов.

Для чего используется исследование?

• Диагностика мастоцитоза.
• Диагностика системного мастоцитоза.
• Дифференциальная диагностика при рецидивирующих анафилактических реакциях.
• Диагностика криопирин-ассоциированных периодических синдромов.
• Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза.
• Дифференциальная диагностика серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит.
• Дифференциальная диагностика амилоидоза.
• Раннее выявление заболевания у родственников.
• Планирование семьи.

Когда назначается исследование?

• Если у больного наблюдается рецидивирующая крапивница, анафилактические реакции, приливы жара, остеопороз, язвенная болезнь, диарея неясной этиологии, должна быть настороженность в отношении мастоцитоза.
• Если у больного наблюдается рецидивирующая приступообразная лихорадка, макулопапулезная уртикариаподобная сыпь, боли в суставах, в животе, конъюнктивит, головные боли, а также если данные приступы провоцируются холодом, употреблением холодной пищи, стрессом, физическими нагрузками, должна быть настороженность в отношении криопирин-ассоциированных периодических синдромов.

Что означают результаты?

Выявление патогенного варианта D816V гена c-KIT позволяет с учетом другой лабораторной и клинической картины подтвердить системный мастоцитоз. Положительный статус D816V гена c-KIT является показанием для назначения таргетной терапии.

Отсутствие патогенного варианта D816V в гене c-KIT не исключает системный мастоцитоз, так как описаны редкие патогенные варианты в других регионах гена c-KIT при данном заболевании.

Патогенные или условно-патогенные варианты в гене NLRP3 могут свидетельствовать об одной из форм криопирин-ассоциированного периодического синдрома: семейного холодового аутовоспалительного синдрома, семейной холодовой крапивницы, синдрома Макла – Уэллса, хронического младенческого нервно-кожно-суставного синдрома, младенческого мультисистемного воспалительного заболевания. Необходимо сопоставление данных молекулярно-генетического исследования с клинической картиной.

Отсутствие патогенных или условно-патогенных вариантов в гене NLRP3 значительно снижает вероятность наличия криопирин-ассоциированного периодического синдрома, но полностью не исключает диагноза.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Педиатр, ревматолог, генетик.

Литература

1) Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза. Гематология и трансфузиология. 2021;66(2):280-311. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-280-311.

2) El Hussein S, Chifotides HT, Khoury JD et al. Systemic Mastocytosis and Other Entities Involving Mast Cells: A Practical Review and Update. Cancers (Basel). 2022 Jul 17;14(14):3474. doi:10.3390/cancers14143474.

3) Costa A, Scalzulli E, Carmosino I et al. Systemic mastocytosis: 2023 update on diagnosis and management in adults. Expert Opin Emerg Drugs. 2023 Dec;28(3):153-165. doi: 10.1080/14728214.2023.2221028.

4) Nicolosi M, Patriarca A, Andorno A et al. Precision Medicine in Systemic Mastocytosis. Medicina (Kaunas). 2021 Oct 20;57(11):1135. doi: 10.3390/medicina57111135.

5) Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2023 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/758_1.

6) Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032. 

7) Twilt, M., Benseler, S.M. (2019). Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS). In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-96929-9_8.