Расширенное молекулярно-генетическое исследование гена HLA-B27 для диагностики болезни Бехтерева: определение субаллелей и зиготности

Выявление гена HLA-B27 – один из критериев диагностики серонегативных спондилоартропатий – группы ревматологических заболеваний с поражением суставов и других органов, для которых типична негативность по ревматоидному фактору. Расширенное исследование гена HLA-B27 позволяет выявлять феномен гомозиготного или гетерозиготного носительства гена HLA-B27, а также определять субаллели данного гена, некоторые из которых могут быть маркером, подтверждающим или исключающим развитие болезни Бехтерева.

Синонимы русские

Серонегативные спондиолартропатии, серонегативные спондилоартриты, болезнь Бехтерева, анкилозирующий спондилит, HLA-B27, HLA-B*27.

Синонимы английские

Seronegative spondyloarthropathy, seronegative spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, HLA-B27, HLA-B*27.

Название гена

HLA-B27.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование по Сэнгеру.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Серонегативные спондилоартропатии, или серонегативные спондилоартриты (СС), представляют собой группу ревматологических заболеваний с поражением суставов и других органов, характерной особенностью которых является негативность по ревматоидному фактору. К данной группе заболеваний относятся анкилозирующий спондилит (АС, болезнь Бехтерева), реактивный артрит, псориатический артрит и энтеропатический артрит. Данная группа заболеваний имеет ряд общих клинических признаков и общие генетические ассоциации. СС наиболее часто начинаются с воспалительной боли в суставах, с утренней скованностью более одного часа и уменьшающейся при физической нагрузке. Также может отмечаться боль в спине, увеит, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, кожные высыпания. Спондилоартриты ассоциированы с определёнными HLA-генотипами (в первую очередь HLA-B27) и относятся к HLA-патиям. Предполагается, что HLA-B27 участвует в патогенезе серонегативных спондилоартропатий.

Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) – хроническое воспалительное инвалидизирующее заболевание из группы серонегативных спондилоартропатий, характеризующееся поражением крестцово-подвздошных суставов и позвоночника с переходом в анкилоз, а также вовлечением энтезисов и периферических суставов. Основные клинические проявления АС: воспалительная боль в спине и ягодицах (усиливается в покое и облегчается при движении), ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника, энтезиты, передний увеит, дактилит, а также аортит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника. HLA-B27 высокоспецифичен для анкилозирующего спондилита и выявляется у 90 % больных с данным заболеванием.

Помимо анкилозирующего спондилита, HLA-B27 выявляется у следующих лиц:

• 90 % больных юношеским идиопатическим артритом;
• 20–50 % больных псориатическим артритом и у 5 % больных псориазом;
• 50–85 % больных реактивным артритом (развивается после кишечной или урогенитальной инфекции);
• 10–40 % больных энтеропатическим артритом (артрит при болезни Крона и язвенном колите);
• 7–10 % представителей общей здоровой популяции.

Обычно сначала выполняется скрининговое исследование на HLA-B27, позволяющее проверить его наличие или отсутствие. Расширенное генотипирование HLA-B*27 включает в себя определение субаллели и гомо/гетерозиготности по данному гену. Субаллели, стойко ассоциированные с развитием АС: HLA-B*27:05, HLA-B*27:04, HLA-B*27:02, HLA-B*27:07:

HLA-B*27:05 – наиболее высокоспецифичная субаллель, распространена среди европеоидной расы;

HLA-B*27:04 характерна для азиатских стран (китайцы, японцы);

HLA-B*27:02 встречается среди арабов, евреев, испанцев и португальцев, редко у народов северной Европы;

HLA-B*27:07 имеет меньшую географическую специфичность, но в большинстве случаев ассоциирован с развитием анкилозирующего спондилита; редко встречается среди народов Северной Европы.

В РФ среди больных АС наиболее распространены аллельные варианты HLA-B27*05, HLA-B27*02, HLA-B27*04.

Субаллели, не ассоциированные с АС и обладающие «протективным» эффектом в отношении развития заболевания: HLA-B*27:06 (народы Южной Азии) и HLA-B*27:09 (Италия). К «нейтральным» субаллелям, у которых нет стойкой ассоциации с развитием/предотвращением АС, относятся все остальные, не упомянутые ранее, в связи с низкой распространенностью и, как следствие, малой изученностью.

Гомозиготность значимо повышает риск наличия/возникновения АС по сравнению с гетерозиготностью, но не влияет на клиническую картину, тяжесть и возраст манифестации заболевания.

Для чего используется исследование?

• Дифференциальная диагностика ранних артритов у детей и взрослых (при отрицательном ревматоидном факторе).
• Диагностика анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, реактивного артрита, энтеропатического артрита.
• Дифференциальная диагностика фонового заболевания при рецидивирующем увеите, васкулитах сетчатки.

Когда назначается исследование?

• Данный тест является вторым (уточняющим) этапом диагностики и, как правило, назначается при положительном скрининговом тесте на HLA-B27.
• При оценке прогноза заболевания.
• В сложных клинических случаях при нетипичном течении спондилоартритов для подтверждения генетической предрасположенности и дифференциальной диагностики артритов и артропатий.

Что означают результаты?

Референсные значения

 

Выявление гомо- и гет. HLA-B27 [Выявление гомо- и гетерозиготности HLA-B27]	HLA-B27 обнаружено не было
Генотипирование HLA-B27 [Генотипирование субаллелей HLA-B27]	1) HLA-B27 обнаружено не было. 2) Обнаружена субаллель HLA-B27, не ассоциированная со спондилоартропатиями.

Генотип HLA-B*27:05, HLA-B*27:02, HLA-B*27:04, HLA-B*27:07 значимо повышает вероятность наличия анкилозирующего спондилита.

Генотип HLA-B*27:06, HLA-B*27:09 исключает наличие анкилозирующего спондилита.

Изолированное наличие любой ассоциированной с анкилозирующим спондилитом/нейтральной субаллели HLA-B27 без других критериев заболевания не позволяет поставить диагноз.

Отсутствие генотипа HLA-B27 снижает вероятность наличия серонегативной спондилоартропатии, но не исключает ее: 10 % пациентов с анкилозирующим спондилитом HLA-B27-отрицательны.

Гомозиготность по гену HLA-B27 значимо повышает вероятность анкилозирующего спондилита по сравнению с гетерозиготностью, но не позволяет поставить диагноз при отсутствии других данных в пользу наличия заболевания.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Ревматолог, гастроэнтеролог.

Литература

1) Kavadichanda CG, Geng J, Bulusu SN, Negi VS, Raghavan M. Spondyloarthritis and the Human Leukocyte Antigen (HLA)-B*27 Connection. Front Immunol. 2021 Mar 8;12:601518. doi: 10.3389/fimmu.2021.601518.

2) Arévalo, M., Gratacós Masmitjà, J., Moreno, M. et al. Influence of HLA-B27 on the Ankylosing Spondylitis phenotype: results from the REGISPONSER database. Arthritis Res Ther 20, 221 (2018). https://doi.org/10.1186/s13075-018-1724-7.

3) Khan MA. HLA-B*27 and Ankylosing Spondylitis: 50 Years of Insights and Discoveries. Curr Rheumatol Rep. 2023 Dec;25(12):327-340. doi: 10.1007/s11926-023-01118-5.

4) Dashti N, Mahmoudi M, Aslani S, Jamshidi A. HLA-B*27 subtypes and their implications in the pathogenesis of ankylosing spondylitis. Gene. 2018 Sep 5;670:15-21. DOI: 10.1016/j.gene.2018.05.092.

5) Реактивный артрит. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2025 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/942_1.

6) Псориаз артропатический. Псориатический артрит. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2024 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/562_3.

7) Юношеский артрит. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2025 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/477_2.