Выявление мутаций гена MET в тканях опухолей

Наличие утраты 14-го экзона гена MET служит предиктором ответа на терапию ингибиторами MET у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Рекомендовано определение амплификации гена MET для персонализации терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Синонимы русские

Утрата 14 экзона гена MET, амплификация гена MET, немелкоклеточный рак легкого, НМРЛ.

Синонимы английские

Met Exon 14 Skipping Mutations, MET amplification, non-small cell lung cancer, NSCLC.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Общая информация об исследовании

Ген MET расположен на хромосоме 7 (7q31). Он представляет собой тирозинкиназный рецептор, в норме экспрессируемый эпителиальными клетками, а также обнаруживается на эндотелиальных клетках, нейронах, гепатоцитах и ​​гемопоэтических клетках. Имеет один лиганд -HGF. Связывание HGF с МЕТ вызывает димеризацию рецептора и аутофосфорилирование остатков тирозина, расположенных во внутриклеточной части рецептора. Фосфорилирование остатков тирозина в цитоплазматическом хвосте MET создает сайты стыковки, которые задействуют молекулы, участвующие во внутриклеточных сигнальных путях, включая митогенактивированную протеинкиназу (MAPK), фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT) и ядерный фактор каппа B (NFκ-B). Эти пути регулируют транскрипционную активность генов, которые опосредуют клеточные эффекты активации MET. Аберрации MET включают в себя мутации с утратой 14-го экзона гена MET (в 3 процентах аденокарцином), амплификацию гена MET (в 2-4 % случаев нелеченного немелкоклеточного рака легкого) и MET-амплификацию (в 5-20 % опухолей с мутацией EGFR, которые приобрели устойчивость к ингибиторам EGFR). Активация МЕТ вызывает клеточную пролиферацию, выживание и инвазию, изменения в морфологии клеток и ремоделирование межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий инициируют эпителиально-мезенхимальный переход.

Мутации MET с утратой 14-го экзона приводят к снижению деградации белка MET, что обуславливает высокую онкогенную активность данного рецептора. Ингибитор МЕТ капматиниб одобрен FDA для пациентов с местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого с утратой 14-го экзона гена МЕТ. Кризотиниб – еще один мощный ингибитор МЕТ, который также ингибирует ALK и ROS1.

Амплификация гена MET наблюдается в 1–7 % случаев НМРЛ. Увеличение количества копий гена MET приводит к гиперэкспрессии белка и активации сигнальных путей. Онкогенная активность МЕТ была продемонстрирована in vitro: амплификация гена приводила к конституциональному фосфорилированию рецептора, активации PI3K/AKT-сигнального пути. Амплификация гена МЕТ - одна из причин вторичной резистентности к ингибиторам тирозинкиназ, которая наблюдается у 20 % резистентных к терапии ТКИ EGFR. В этом случае амплификация МЕТ поддерживает активацию PI3K/AKT-сигнального пути в обход блокировки EGFR.

Для чего используется исследование?

• Для определения показаний к применению таргетной терапии ингибиторами MET.
• Для определения причины приобретенной резистентности к ингибиторам EGFR при немелкоклеточном раке легкого, а также для персонализации терапии в рамках клинического исследования.

Когда назначается исследование?

• Рекомендовано всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого для определения возможности применения таргетной терапии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Утраты 14-го экзона гена MET и амплификации гена MET не обнаружено.

Положительный результат

Обнаружена патогенная утрата 14-го экзона гена MET, ассоциированная с эффективностью применения ингибитора MET.

Обнаружена патогенная амплификация гена MET.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.

Кто назначает исследование?

Врач-онколог.

Литература

• Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383:944.
• Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med 2020; 26:47.
• Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:20932.
• Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et al. Increased MET gene copy number negatively affects survival of surgically resected non-small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2009; 27:1667.
• Kubo T, Yamamoto H, Lockwood WW, et al. MET gene amplification or EGFR mutation activate MET in lung cancers untreated with EGFR tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2009; 124:1778.