Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)

Маркер связан с изменением метаболизма метионина.

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гипергомоцистеинемии, анемии, ишемической болезни сердца, ишемическому инсульту, гипертензии, атеросклерозу, тромбозам, преэклампсии, различным формам рака, первичной глаукоме, мигреням, депрессии, шизофрении; у плода – к изолированным дефектам нервной трубки, хромосомным аномалиям, расщелинам верхней губы и неба. Информативен при назначении фолиевой кислоты, для рекомендаций по питанию, при подготовке к беременности. Имеет значение при оценке риска побочных эффектов ряда препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - MTHFR

OMIM - *607093

Локализация гена на хромосоме - 1p36.22

Функция гена

Ген MTHFR кодирует белок МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктазу) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – пиридоксина (витамина В₆), цианокобаламина (витамина В₁₂) – и субстрата – фолиевой кислоты.

Генетический маркер C677T

Участок кодирующей последовательности ДНК гена MTHFR, в котором может происходить замена основания цитозина (С) на тимин (T) в положении 677, обозначается как генетический маркер C677Т.

Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аланина на валин в сайте связывания фолата.

Ala222Val – обозначение замены аминокислоты аланина на валин в аминокислотной последовательности белка MTHFR.

Возможные генотипы

С/С
С/Т
Т/Т

Встречаемость в популяции

Встречаемость минорного Т-аллеля в европейской популяции составляет 30 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Гипергомоцистеинемия
Анемии
Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, гипертония, атеросклероз, тромбозы)
Преэклампсия
Привычное невынашивание беременности
Пороки развития (изолированные дефекты нервной трубки у плода, хромосомные аномалии плода, расщелины верхней губы и неба)
Онкологические заболевания (колоректальная аденома, рак молочной железы, рак яичников)
Первичная глаукома
Мигрень
Депрессия
Шизофрения

Общая информация об исследовании

МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – пиридоксина (витамина В₆), цианокобаламина (витамина В₁₂) – и субстрата – фолиевой кислоты. Активность данного фермента может снижаться в результате нуклеотидных замен в кодирующем его гене. Вследствие этого нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме крови увеличивается.

Замены нуклеотидов в гене MTHFR – одна из наиболее распространенных причин гипергомоцистеинемии.

Известно около десяти вариантов гена, влияющих на изменение функции кодируемого им фермента. Наиболее изучен вариант, в котором цитозин (С) в позиции 677 заменяется на тимин (T). Такой полиморфизм гена MTHFR обозначается как C677Т. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аланина на валин (A222V) в сайте связывания фолата, что сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. У носителей генотипа Т/Т наблюдается термолабильность (чувствительность к повышению температуры) фермента и снижение его активности до 35 % от среднего значения.

Носительство термолабильного Т-аллеля достаточно широко распространено у представителей европейской расы (присутствует у 30 %). Реже всего он встречается у африканцев (у 7 %), и среди них не отмечено ни одного Т/Т-генотипа, в то время как среди европейцев носителями Т/Т-генотипа является примерно 10 % населения.

Изменение С677Т в структуре гена MTHFR ассоциировано с различными заболеваниями, для которых характерен широкий спектр клинических симптомов: сердечно-сосудистые заболевания, дефекты развития плода, колоректальная аденома и рак молочной железы и яичников, умственное и физическое отставание в развитии, депрессии, диабет и др.

У носителей генотипа Т/Т в 3 раза повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний: высокий уровень гомоцистеина увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза. Накапливаясь в организме, он повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается.

Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.).

Дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования ДНК (с ним также связана гомозиготность по аллелю 2756G гена метионинсинтазы). У носителей аллеля Т во время беременности, как правило, наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода. В сочетании с генотипом GG по измененному варианту гена MTRR (66A-G-полиморфизм) Т/Т-генотип ассоциирован с более чем двукратным повышением риска хромосомных аномалий и нарушений развитий нервной системы у плода. Исследования показали, что приём фолиевой кислоты стабилизирует термолабильный фермент, нейтрализуя тем самым его негативное действие.

Что означают результаты?

Оценка генотипа по маркеру C677T:

С/С – нормальная активность фермента;
Т/Т – сниженная активность фермента.

Интерпретация результатов должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Поскольку перестройка С677Т в гене MTHFR часто влечет за собой последствия, в том числе при изменении в участке A1298C, необходимо также оценивать работу фермента по маркеру: