Цитохром P450, семейство 4, субсемейство F, полипептид 2 (CYP4F2). Выявление мутации G1297A (Val433Met)

Маркер связан с особенностями выведения лекарственных препаратов почками. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препарата варфарин.

Альтернативное обозначение маркера CYP4F2 *3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена – CYP4F2

OMIM -*604426

Функция гена

Ген CYP4F2 кодирует лейкотриен B4 омега-гидроксилазу 1, изофермент семейства 4 цитохрома P450 подсемейства F полипептид 2, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени, в развитии процесса воспаления, а также в регуляции функционирования почечных канальцев и сосудов.

Генетический маркер G1297A

Участок ДНК гена CYP4F2, в котором происходит замена гуанина (G) в позиции 1297 на аденин (А), обозначается как генетический маркер G1297A. В результате замены аминокислота валин в позиции 433 аминокислотной последовательности белка замещается на метионин (Val433Met), что приводит к снижению активности фермента.

Возможные генотипы

• G/G
• G/A
• A/A

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля A в европейской популяции составляет 27 %.

Общая информация об исследовании

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется препарат варфарин ("Кумадин"). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов вследствие хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Для достижения эффекта лекарственных препаратов необходима их биоактивация в организме (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств.

Одним из ферментов, участвующих в биотрансформации непрямых антикоагулянтов, является изофермент цитохрома Р450 CYP4F2.

Фермент CYP4F2 играет важную роль в метаболической инактивации (омега – гидроксилировании) лейкотриена В4 (LTB4), являясь мощным медиатором воспаления, а также CYP4F2 участвует в синтезе гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в клетках почек человека. 20-HETE, в свою очередь, является регулятором функционирования почечных канальцев и сосудов.

Участок ДНК гена CYP4F2, в котором происходит замена гуанина (G) в позиции 1297 на аденин (А), обозначается как генетический маркер G1297A. В результате замены аминокислота валин в позиции 433 аминокислотной последовательности белка замещается на метионин (Val433Met).

При изменении структуры белка CYP4F2 в результате однонуклеотидного полиморфизма происходит снижение его ферментативной активности и синтез 20-HETE снижается примерно на 65 % по сравнению с контролем. На омега-гидроксилирование LTB4 полиморфизм не оказывает никакого влияния.

Нарушение синтеза 20-НЕТЕ может сказаться на биотрансформации варфарина. В исследованиях было показано, что пациенты с генотипом А/А нуждались в более высоких дозах варфарина для достижения терапевтического эффекта, по сравнению с пациентами с генотипами G/G и G/A.

Интерпретация результатов

G/G – нормальная функция фермента

G/A – сниженная функция фермента

A/A – значительно сниженная функция фермента

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Stec, D. E., Roman, R. J., Flasch, A., Rieder, M. J. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production. Physiol. Genomics 30: 74-81, 2007. [PubMed: 17341693]
• Ross, K. A., Bigham, A. W., Edwards, M., Gozdzik, A., Suarez-Kurtz, G., Parra, E. J. Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements. J. Hum. Genet. 55: 582-589, 2010. [PubMed: 20555338]