Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 (C(-806)T;*17)

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарств в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), противогрибковые (вориконазол), антидепрессанты и др.

Альтернативное обозначение генетического маркера CYP2C19*17.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени. 

Название гена

CYP2C19.

OMIM

124020.

Локализация гена на хромосоме

10q23.33.

Функция гена

Ген CYP2C19 кодирует белок CYP2C19 (S-мефенитоингидроксилаза) – изофермент семейства цитохрома Р450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер CYP2C19 (С-806Т)

Замена нуклеотида цитозина (С) в промоторе гена в позиции -806 на тимин (Т) последовательности ДНК гена CYP2C19 обозначается как генетический маркер CYP2C19 С-806Т.

Основной аллель (-806С) - CYP2C19*1.

Минорный аллель (-806Т) - CYP2C19*17.

Возможные генотипы

• *1(С)/*1(С).
• *1(С)/*17(Т).
• *17(Т)/*17(Т).

Встречаемость в популяции

Аллель CYP2C19* 17 встречается у европейцев с частотой около 20 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения следующих препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), противогрибковые (вориконазол), антидепрессанты и др.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме необходима их биоактивация (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, и большинство аллельных вариантов определяют уровень активности фермента. Среди цитохромов Р450 чаще всего с аномальной (пониженной или повышенной) ферментативной активностью связывают полиморфизм гена CYP2C19. Этот ген отвечает за метаболизм широко используемых препаратов, включая клопидогрел, ингибиторы протонной помпы, некоторые антидепрессанты и т.д.

Фермент сильно полиморфен. На сегодняшний день идентифицировано по меньшей мере 35 его аллельных вариантов. Аллельный вариант CYP2C19*1 является аллелем дикого типа с базовой (популяционной) активностью фермента. Наличие в генотипе аллелей CYP2C19*2 и *3 приводит к потере функции фермента и, как следствие, к снижению чувствительности к препаратам. Напротив, аллель CYP2C19*17 вызывает усиление активности фермента цитохрома, что вызывает повышенную чувствительность к лекарственным средствам. Информация об аллельных вариантах гена CYP2C19 необходима для персонализации терапии.

Генетический маркер CYP2C19*17

Фармакогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема ряда препаратов, например клопидогрела (торговое название "Плавикс", аналоги – "Зилт" и "Эгитромб") – это антитромбоцитарный препарат, который широко используется для лечения и профилактики рецидива инфаркта миокарда, инсульта и других проявлений ишемической болезни сердца, также назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (коронарное стентирование).

Выраженность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела у разных людей существенно различается. Многочисленные исследования выявили, что почти у 30 % пациентов, получавших клопидогрел, активность CYP2C19 снижена, меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его малой эффективностью.

Вариант гена CYP2C19*17 характеризуется заменой С-806Т в 5'-фланкирующем регионе гена, в его промоторной области. Эта замена приводит к повышению уровня экспрессии гена CYP2C19 и, как следствие, к повышению ферментативной активности соответствующего белка. Таким образом, аллель CYP2C19*17 рассматривается как ультра быстрый метаболизирующий вариант.

Показано, что при назначении таких лекарств, как омепразол, пантопразол, эсциталопрам, клопидрогел и вориконазол, в случае наличия у пациентов аллельного варианта CYP2C19*17 наблюдалось снижение концентрации препаратов в плазме по сравнению с группой пациентов, имеющих нормальный аллель. По данным разных авторов, снижение концентрации отмечалось в 50-87 % в зависимости как от препаратов, так и наличия аллеля в гомо- и гетерозиготном состоянии.

Генетическое исследование поможет определиться с дозировкой указанных препаратов, тактикой лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Для чего используется исследование?

Для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп:

• антиагреганты (клопидогрел и его аналоги);
• ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол);
• противогрибковые (вориконазол);
• антидепрессанты и др.

Что означают результаты?

На основании генотипа CYP2C19 (С-806Т) можно выделить три основных фенотипа активности фермента CYP2C19: нормальный (базовая (популяционная) активность фермента, терапевтический эффект будет достаточным), быстрый, или промежуточный (повышенная функция фермента), и ультрабыстрый (функция фермента значительно повышена).

Варианты генотипов:

• *1(С)/*1(С) – нормальная функция фермента;
• *1(С)/*17(Т) – повышенная функция фермента;
• *17(Т)/*17(Т) – функция фермента значительно повышена.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" или "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.