Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в 8 экзоне гена ATXN1 является причиной развития спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, частого аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, экспансия триплетных повторов, ген ATXN1, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinocerebellar ataxia 1 (SCA1), gene ATXN1, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген ATXN1.

Локализация гена на хромосоме

Локус 6p23.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена ATXN1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) – генетическое аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-триплетных повторов в 8 экзоне гена ATXN1, располагающегося на коротком плече 6 хромосомы и кодирующего белок атаксин-1 (ATX1). В норме участок CAG-повторов прерывается САТ триплетами, кодирующими аминокислоту гистидин. Наличие данных триплетов стабилизирует комплекс тринуклеотидов и не дает увеличиваться количеству CAG-повторов при последующем делении клеток.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития у потомков. Для него характерен феномен анцитипации – увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN1 от отца.

ATX1 – ядерный белок, который предположительно участвует в транскрипции и процессинге РНК. Появление тринуклеотидной экспансии приводит к образованию аномально длинного белка ATX1 с измененной четвертичной конформацией. Измененный белок агрегируется в клетках ЦНС, что нарушает его функциональную активность. При СЦА1 выявляется дегенерация коры полушарий и дегенерация червя мозжечка и демиелинизация белого вещества мозжечка, дегенерция нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга. Дебют заболевания обычно приходится на третью или четвертую декаду жизни, реже –  на детский и пожилой возраст.

Встречаемость заболевания составляет 1:20000 населения.

Клинические проявления:

  – Неврологические:

• поражение центральной нервной системы: атаксия, гиперрефлексия, мышечная спастичность, скандированная речь, дизартрия, дисметрия, гипотония, дистония, атрофия мышц, утрата глубоких мышечных рефлексов, хорея, фасцикуляции;
• сенсорная невропатия: чувство онемения, покалывания, боль в верхних и нижних конечностях;
• офтальмологические: уменьшение скорости саккад, офтальмоплегия, нистагм, атрофия зрительного нерва;
• желудочно-кишечные – дисфагия;
• часто недержание мочи, реже недержание кала.

  – Когнитивные расстройства – трудности в запоминании и обучении:

• МРТ головного мозга – мосто-мозжечковая атрофия, атрофия ствола мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на спиноцеребеллярную атаксию 1 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на спиноцеребеллярную атаксию;
• для дифференциальной диагностики гиперкинезов и атаксии;
• для дифференциальной диагностики атаксии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• планирование семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене ATXN1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене ATXN1 представлена в таблице:

Количество CAG-повторов	Диагностическая значимость
< 35	Нормальные аллели. Наличие САТ-триплетов
36-38	Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА1 у потомства
> 39	Выраженная экспансия. Диагноз "СЦА1" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

[13-058] Диагностика рассеянного склероза (изоэлектрофокусирование олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке)

[13-076] Диагностика паранеопластических энцефалитов (антитела к антигенам белого и серого вещества мозга (Yo-1, Hu, Ri) и мембранному антигену (Ma)

Литература

• Paulson HL. The Spinocerebellar Ataxias. Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2009;29(3):227-237.
• Opal P, Ashizawa T. Spinocerebellar Ataxia Type 1. 1998 Oct 1 [Updated 2017 Jun 22]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.