Генетическое обследование на болезнь Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия) в гене AR

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в гене AR является причиной развития болезни Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия), Х-сцепленного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди – БК), ген AR, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy’s Disease, SBMA, X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), gene AR, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген AR.

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq12.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена AR.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди – БК) – наследственное прогрессирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся экспансией CAG-тринуклеотидных повторов в гене AR, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего андрогеновый рецептор (АР).

БК – Х-сцепленное заболевание и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери и 100% от отца. Для БК характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Считается, что болезнь Кеннеди может наблюдаться только у мужчин, хотя были описаны случаи, когда гетеро- или гомозиготная экспансия CAG-повторов в гене AR приводила у женщин к появлению легкой симптоматики данного заболевания.

Белок АР представляет собой рецептор стероидных гормонов. У пациентов с БК белок АР имеет аномально длинный полиглутаминовый участок (CAG-повторы кодируют аминокислоту глутамин), который изменяет и дестабилизирует конформацию белка, снижает функциональную способность рецептора, а также приводит к мутации типа "приобретение функции".

Встречаемость сильно варьируется и составляет от 1:150000 до 420:100000.

Клинические проявления:

Неврологические

• Слабость в дистальных и проксимальных мышцах, судороги, частые падения и сложности с ходьбой, акционный тремор.
• Атрофия мышц проксимальных и дистальных отделов, контрактура суставов.
• Нарушение глотания и речи, развитие аспирационной пневмонии и дыхательная недостаточность на фоне слабости дыхательной мускулатуры, ГЭРБ, запоры.
• Небольшое нарушение сенсорной функции в дистальных частях конечностей.

Эндокринологические:

• Снижение чувствительности к андрогенам: гинекомастия, атрофия яичек, олиго/азооспермия.

Инструментальное обследование: МРТ головного мозга – региональная атрофия в лобных областях серого и белого вещества (включая субкортикальные области), а также дорсальной части ствола головного мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на болезнь Кеннеди проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на болезнь Кеннеди;
• при дифференциальной диагностики болезни моторных нейронов;
• при дифференциальной диагностики мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностики гипер-КФК-емии;
• при дифференциальной диагностики бесплодия и гинекомастии;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене AR. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене AR представлена в таблице:

Количество CAG-повторов	Диагностическая значимость
≤ 34	Нормальные аллели
35-37	Умеренное увеличение с низкой пенетрантностью и возможным риском развития БК у потомства
≥ 38	Выраженная экспансия. Диагноз "БК" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик, уролог, репродуктолог.

Также рекомендуется

[13-092] Диагностика миастении (антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР)

[18-138] Детекция дупликации/делеции гена РМР22 при болезни Шарко-Мари-Тута 1А и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления

[42-072] Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна – Беккера

Литература

• La Spada A. Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. 1999 Feb 26 [Updated 2017 Jan 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis 2013;20:6 – 9.