Диагностика атрофии зрительного нерва Лебера ( патогенные варианты c.152A>G (p.Tyr51Cys) в гене DNAJC30 , m.11778G>A, m.14484T>C, m.3243A>G, m.3460G>A, m.8344A>G, m.8993T>G)

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) – редкая наследственная митохондриальная патология, поражающая преимущественно людей молодого и среднего возраста, которая характеризуется выраженным бинокулярным безболезненным снижением зрения и неблагоприятным прогнозом зрительных функций. В редких случаях через несколько месяцев или лет зрение может спонтанно восстанавливаться.

Синонимы русские

Наследственная оптическая невропатия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера.

Синонимы английские

Leber's hereditary optic neuropathy (LHON), Leber's Optic Atrophy.

Название гена

MT‑ND1, MT‑ND4, MT‑ND6.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) – редкая наследственная митохондриальная патология, поражающая преимущественно людей молодого и среднего возраста, которая характеризуется выраженным бинокулярным безболезненным снижением зрения и неблагоприятным прогнозом зрительных функций. В редких случаях через несколько месяцев или лет зрение может спонтанно восстановливаться.

Средний возраст начала заболевания составляет 20-40 лет, 95 % пациентов с НОНЛ теряет зрение к 50 годам. Заболевание наследуется по женской линии, то есть все потомки женщины с аберрациями в генах мтДНК унаследуют патологию, но только женщины могут передать ее дальше, т. к. зигота получает митохондрии только от матери. Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью (до 50 % у мужчин и 10 % у женщин) и большей частотой среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин).

Чаще всего (77-95 % случаев) обнаруживаются патогенные варианты m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C. Варианты m.3243A>G, m.8344A>G, m.8993T>G встречаются намного реже и составляют 5-10 % случаев. Вариант c.152A>G в гене DNAJC30 является основной причиной аутосомно-рецессивной формы атрофии зрительного нерва Лебера. В Российской Федерации распространенность данного патогенного варианта в гомозиготной и компаундной форме достигает 22 % от всех случаев атрофии зрительного нерва Лебера. Считается, что патогенный вариант m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы болезни, а при вариантах m.3460G>A и m.14484T>C наиболее благоприятный прогноз. Делеции в мтДНК чаще всего возникают de novo, тогда как точечные аберрации чаще передаются по материнской линии.

Патогенные варианты в генах митохондриальной ДНК приводят к нарушению синтеза АТФ в митохондриях. В основе патогенеза заболевания лежит увеличение активных форм кислорода, которые вызывают апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, в результате чего атрофируется зрительный нерв и снижается острота зрения.

В течении заболевания выделяют ряд последовательных стадий: доклиническую, острую и хроническую (атрофическую).

В острую стадию постепенно теряется центральное зрение. Типичная манифестация заболевания – появление центральной скотомы на одном глазу. Скотома увеличивается, второй глаз обычно поражается в течение 6-8 недель. В результате за 1-2 месяца острота зрения в 80 % случаев падает до "счета пальцев у лица". В острой фазе выделяют триаду признаков: 1) гиперемию и стушеванность границ зрительного диска; 2) перипапиллярную микроангиопатию; 3) отсутствие транссудации флюоресцеина вокруг диска зрительного нерва (ДЗН) при флюоресцентной ангиографии сетчатки.

Атрофическая стадия начинается с побледнения всего ДЗН или его височной половины уже через несколько недель или месяцев и характеризуется билатеральной атрофией зрительных нервов.

Сопутствующие неврологические нарушения (постуральный тремор, невропатии, миопатии, дистонии, атаксии) развиваются во многих случаях, однако редко становятся клинически значимыми.

Для чего используется исследование?

• Диагностика причин двусторонней потери зрения.
• Диагностика атрофии зрительного нерва Лебера.
• Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и оптиконейромиелита.

Что означают результаты?

Референсные значения

Отрицательный результат не исключает атрофии зрительного нерва Лебера в связи с возможностью менее распространенных точечных патогенных вариантов, а также появления генетических аберраций в участках геномной ДНК, кодирующих митохондриальные белки.

Патогенные варианты имеют неполную пенетрантность, однако их выявление со специфической для атрофии зрительного нерва Лебера симптоматикой значительно повышает риск у пациента данного заболевания.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Офтальмолог, невролог, генетик.

Литература

• Мазунин И.О., Володько Н.В. Наследственная оптическая нейропатия Лебера. Вестник офтальмологии. 2018;134(2):92‑97.
• Полехина Н.В., Федотова Е.Ю., Байдина Е.В. (2018). Наследственная оптическая невропатия Лебера: обзор литературы и клиническое наблюдение. Нервные болезни, (3), 63-68.
• Копишинская, С. В., Светозарский, С. Н., & Густов, А. В. (2014). Наследственная оптическая невропатия Лебера. Современные технологии в медицине, 6 (2), 148-152.
• Захарова, М. Н., Брылев, Л. В., Байдина, Е. В., Гнездицкий, В. В., Завалишин, И. А. (2010). Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера. Нервные болезни, (2), 27-31.
• Карушин О.И., Гафаров И.З. Оптическая невропатия Лебера. Клинический случай. Российский офтальмологический журнал. 2016;9(2):84-89.