Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации C430T (Arg144Cys)

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарственных препаратов в печени.

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов "Варфарин", "Толбутамид", "Глипизид", "Глибенкламид","Фенитоин", "Аценокумарол".

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - CYP2C9

OMIM *601130

Локализация гена на хромосоме – 10q23.33

Функция гена

Ген CYP2C9 кодирует фермент CYP2C9 – изофермент семейства цитохрома P450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер C430Т

Участок ДНК гена CYP2C9, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 430, обозначается как генетический маркер С430Т.

Основной аллель (430С) - CYP2C9*1.

Минорный аллель (430Т) - CYP2C9*2.

Возможные генотипы

*1/*1
*1/*2
*2/*2

Встречаемость в популяции

Аллель CYP2C9*2 встречается у европейцев с частотой 12 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: пероральных антикоагулянтов из класса кумаринов (варфарин), производных сульфонилмочевины, ненаркотических анальгетиков (теноксикам, флурбипрофен, лорноксикам, пироксикам), лозартана и ирбесартана (блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Общая информация об исследовании

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется препарат варфарина ("Кумадин"). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов вследствие хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Для достижения эффекта лекарственных препаратов необходима их биоактивация в организме (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств. Главным ферментом биотрансформации непрямых антикоагулянтов является изофермент цитохрома Р450 CYP2C9.

Ген CYP2C9 локализован на 10-й хромосоме в участке 10q23.33. Существуют аллели CYP2C9, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Вариант гена, несущий точечную замену цитозина на тимин в позиции 430 (C430T), ведет к снижению метаболической активности фермента и обозначается как CYP2C9*2. Замена одного нуклеотида влечет за собой замену аминокислоты аргинина на цистеин (Arg144Cys) в ферменте CYP2C9. Таким образом, синтезируется фермент с измененной функцией, активность которого составляет лишь 12 % от активности фермента *1. Основной (неизмененный) вариант гена обозначается как CYP2C9*1.

Наиболее распространен генотип, обуславливающий нормальный метаболизм варфарина и обозначающийся как CYP2C9 *1/*1.

Генетический маркер CYP2C9*2 (генотипы *2/*2 и *2/*1) связан с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что снижает скорость выведения варфарина из организма. Наличие у пациента аллельного варианта *2 приводит к существенному снижению активности изофермента цитохрома, что увеличивает антикоагуляционный эффект препаратов и может служить причиной развития таких осложнений, как обширные внутренние кровотечения и эпизоды чрезмерной гипокоагуляции.

Интерпретация результатов

На основании генотипа CYP2C9 (С430Т) можно выделить три варианта активности CYP2C9:

*1/*1 – нормальная функция фермента

*1/*2 – сниженная функция фермента

*2/*2 – значительно сниженная функция фермента

Основываясь на выявленном генотипе, а также на других генетических, анамнестических, клинических и лабораторных данных, врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Диагностическая значимость

На работу фермента также влияет замена нуклеотида аденина на цитозин в позиции 1075, поэтому рекомендуется проводить исследование: