Выявление биологически оптимальной дозы приема препарата варфарина

Фармакогенетическое исследование, направленное на определение индивидуальной безопасной дозы препарата варфарина (антикоагулянта непрямого действия). Проводится анализ на наличие мутаций по трем генетическим маркерам, связанным с повышенной чувствительностью к варфарину.

Выявление оптимальной дозы варфарина позволяет сократить срок подбора его дозы, а также снизить риск геморрагических осложнений.

Синонимы русские

Кумадин.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Варфарин – наиболее распространенный препарат, относящийся к антикоагулянтам непрямого действия, назначаемый для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов из-за хирургического вмешательства.

Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Общепринято определение эффективной терапевтической дозы варфарина по величине МНО (международного нормализованного отношения). В настоящее время достаточным уровнем гипокоагуляции считается увеличение МНО в пределах 2-3 (до 3,5 при протезах клапанов сердца). Было обнаружено, что более чем у трети больных, принимающих варфарин, значения МНО выходят за принятые рамки. Избыточный или недостаточный уровень гипокоагуляции может увеличивать риск инсульта.

При всех преимуществах данного препарата огромное значение имеет подбор индивидуальной дозы, так как ее превышение может приводить к кровоизлияниям и кровотечениям, а снижение – к инсультам и другим осложнениям.

Определение дозы методом ежедневного учета МНО зачастую оказывается неэффективным из-за того, что чувствительность к препарату может сильно варьироваться в зависимости от питания пациента, образа жизни, совместного применения других лекарственных препаратов. В таких случаях назначенная доза через некоторое время может оказаться опасной или неэффективной.

Наравне с клиническими данными и определением МНО в подборе индивидуальной дозы варфарина очень важны генетические факторы. Они позволят максимально быстро подобрать физиологичную дозу препарата и своевременно скорректировать образ жизни пациента для достижения требуемых значений МНО без отклонений количества используемого варфарина за пределы генетически установленных допустимых норм.

Наиболее значимыми генами, определяющими индивидуальную реакцию на терапию варфарином, являются CYP2C9 и VKORC1.

CYP2C9 –  ген, кодирующий фермент цитохром Р450 и регулирующий метаболизм варфарина в организме. Генетические маркеры CYP2C9 связаны с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что оказывает влияние на скорость выведения варфарина из организма и тем самым определяет индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии.

VKORC1 –  ген, кодирующий субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К – основного фермента цикла витамина К. Варфарин действует, блокируя работу этого фермента, – таким образом осуществляется антикоагулянтный эффект (за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания). Генетический маркер VKORC1 C(-1639)T связан со скоростью синтеза и, соответственно, с концентрацией фермента в клетке; на основании генотипа определяется доза препарата, необходимая для его ингибирования, а значит, для снижения активности факторов свертывания.

Тест проводится в соответствии с рекомендациями Международного консорциума фармакогенетики варфарина (Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data, The New England journal of medicine, 2009). Он включен в практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:

• увеличение потребления витамина К с пищей – снижает антикоагулянтный эффект варфарина;
• снижение потребления витамина К с пищей – потенцирует эффект варфарина (например, при синдроме мальабсорбции);
• лекарственные препараты, потенцирующие или угнетающие действие варфарина.

Когда назначается исследование?

• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с тромбозами (с тромбоэмболией легочной артерии, острым венозным тромбозом, послеоперационным тромбозом, тромбозами глубоких вен, артериальными тромбоэмболиями и др.).
• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с высокой вероятностью тромботических осложнений (с мерцательной аритмией, после инфаркта миокарда, протезирования клапанов сердца и сосудов, в послеоперационный период, в т. ч. в ортопедической практике).

Что означают результаты?

Результатом анализа является заключение по оптимальной дозе препарата (мг/сутки, мг/неделю), рассчитанной на основании выявленного генотипа по трем генетическим маркерам с учетом возраста, веса, массы пациента, значения МНО до начала приема препарата, совместного применения лекарственных препаратов (амиодарона/кордарона, флувастатина) и сопутствующей патологии (инсульта, сахарного диабета).

Важные замечания

• Информация, содержащаяся в заключении генетического исследования, не должна использоваться пациентом самостоятельно, изменение дозы препарата или его отмена происходит только по назначению врача.
• С лечащим врачом важно обсудить особенности диеты и образа жизни во время терапии варфарином, применение других препаратов.

Генетические маркеры

• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации C430T (Arg144Cys)
• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации A1075C(Ile359Leu)
• Витамин К редуктаза (VKORC1). Выявление мутации C(-1639)T (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

• Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
• Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

Литература

• Epstein RS. Et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12. [PMID: 20381283]
• Сычев Д. А.и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология. – 2010. – № 5.
• Сидоренко Б. А. Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии. Москва, управление делами Президента РФ, ФГУ "Учебно-научный медицинский центр". – 2010.